Introduction
Patrick：
今天我的嘉宾是 Alex Karnal。Alex 可能是我见过最有天赋的生物科技和医疗健康投资人。正如你会听到的，他对生命科学领域正在发生的一切，几乎有一本百科全书般的知识储备。过去五年多里，Alex 一直在教我这个领域，而我们每一次对话的深度，基本都和你今天会听到的这场一样。
我们讨论了当今生命科学世界为什么如此有意思的方方面面，从“健康栈”这个概念开始——也就是基于他从当下最令人兴奋的公司中看到的证据，我们可以采取哪些进攻性和防御性的手段来延长寿命。
我们谈到了心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病、癌症等等。最后，我们还聊到了他非常精彩的个人故事。
希望你喜欢这场精彩的对话。
2026 年医学的现状
Patrick：
你和我已经聊这些话题很多很多年了。我们做了很久的伙伴，也做了很久的朋友。所以很难知道该从哪里开始，因为我估计我们会花好几个小时聊药物、生物科技、医疗健康、治疗结果，以及影响我们每个人的无数事情。
你对当今医学现状有一种像坐在驾驶舱里一样的全景视角。你会怎么描述现在的行业状况？你每天从这个驾驶舱里看到的整个行业是什么样的？给我们发一份来自那个房间的简报吧。你今天看到了什么？
Alex：
当我审视当下医学所处的位置，并回顾我过去 20 年建设和支持生物科技公司的历程时，我会说，2025 年可能是我整个旅程中最令人兴奋的一年。展开来说，我们现在看到的是，GLP-1 药物正在向我们展示，当我们触及疾病根源时会发生什么。
这些药物有潜力做到很多事情：从在我们处于糖尿病前期时保护我们不发展成糖尿病，到降低心脏病发作或中风的风险，保护肾脏；很快，我们还会看到它们有机会帮助我们避免发展出酒精和药物成瘾。所以，这是一类极其重要的单一药物。
当然，正因为这些药物极其强大，能够为人们的长期健康带来巨大益处，我们看到它们的采用速度超过了几乎所有人的预期，包括我自己的预期，而我的预期本来已经相当高了。我认为现在很容易得出结论：作为一个药物类别，GLP-1 每年的收入很容易超过 $1000 亿。
所以，让我兴奋的并不一定是 GLP-1 领域这个十年一遇的 $1000 亿收入机会。真正让我兴奋的是，它实际上是第一个商业层面的证明，证明我们已经准备好进入——我认为未来回头看会被视为一生一次的、规模达万亿美元的公共健康革命。要让这件事成真，我们需要多层次的进攻方式，帮助我们活得更久，也活得更好。
我觉得很多人在我见到他们、开始聊医学现在发展到什么程度、能做什么的时候，并没有意识到一件事：杰出的科学家们其实已经破解了我们所需要的大多数药物的密码，这些药物足以保护我们免受多数最终会夺走我们生命的疾病。这一点非常重要，因为这意味着，已经有大量的人穿越了各种各样的迷宫，找到了生物学靶点，并针对这些靶点开发出了药物，这些药物可以帮助我们活得更久、更好。
所以，当我们思考当今世界存在的差距时——现实是，当我们看任何预期寿命图表时，会发现几十年来几乎没有变化。我们上一次重大进步、上一次拐点，是几十年前由抗生素、疫苗和更好的卫生条件推动的。此后我们几乎没有前进。
这个差距并不一定在于我们需要更多药物。真正的差距在于如何把这些药物指向它们能够产生的影响。GLP-1 机会让我兴奋的地方在于，我们正在看到第一个商业证据，说明我们已经准备好朝这个方向前进。其销售额超过预期的原因，是人们正在把自己的未来掌握在自己手里。
人们基本上是在用脚投票，说：我受够了，不想再被动地等到疾病在我身上显现出来之后，再回过头去治疗。我已经准备好主动出击，帮助自己活得最长、最充实。
打造现代健康栈
Patrick：
我想聚焦在一个你和我最近经常讨论的概念上，我们把它叫作“健康栈”。“栈”是一个技术领域的术语，比如你的技术栈就是你用来构建整体产品的各种组件。我们觉得这个想法也可以应用到健康上。我们每个人都关心自己的健康，这是一个普遍的兴趣和担忧。
也许你可以先聊聊这个现代的、正在演进和浮现的健康栈概念。
Alex：
一个健康栈的样子包含几个不同元素。它有进攻端，也有防守端。在进攻端，有一些我们都知道的基本要素，包括合理营养、力量训练、适当的监测和检测，以及以系统化方式做这些事、追踪数据，并随着时间推移在这些数据基础上继续迭代。
稍后我们可以聊 AI 如何在这件事走向最终影响阶段时发挥重要作用。对我来说最有意思的是，如果我们从五个核心维度来思考，不仅这些维度是我们可以主动掌握、用来保护自己的，而且我们也已经拥有相应的药物可以做到这一点。
在我看来，五个关键层面分别是：血脂优化、心脏代谢健康、神经认知健康、炎症健康，以及血压。当我们谈到血脂优化时，我们的身体会产生胆固醇。有一种胆固醇叫 LDL 胆固醇，也就是低密度脂蛋白胆固醇，它非常危险。危险之处在于，这种胆固醇会随着时间在我们体内堆积，慢慢积累在血管系统里。当它积累到一定程度，就会造成堵塞。那就是心脏病发作和中风。
今天我们有药物，无论是他汀类药物，还是 PCSK9 抑制剂，都能极大降低我们的胆固醇水平。大多数中年男性和女性，从 40 岁到 80 岁之间，某个时候发生心脏病发作或中风的概率大概在 30% 到 50% 之间。在我看来，这很悲剧，因为我们已经有现成药物，可以帮助我们把这个风险大幅降低到 10% 以下。
再看下一层，心脏代谢健康。这里我们说的是体内的血糖环境和内脏脂肪。这两者都是影响或阻碍长期健康的主要因素。给你一个直观理解：基本上，我们体内葡萄糖水平越高——想想看，它就越会让我们的血管系统变得脆弱。所以，如果你的体内既有脂质堆积，血管系统又越来越脆弱，那么你最终发生那种可怕心脏病发作或中风的风险，只会被进一步放大。
但我们可以对此采取行动。我们有很棒的 GLP-1 药物，刚才我开头就提到过。从 Eli Lilly 公布的明确数据来看，这些药物能让你从糖尿病前期进展为糖尿病的风险降低 94%。我们还看到了它们在帮助减重和实现类别转变方面的惊人数据——从肥胖变成超重，从超重变成正常体重。就长期健康而言，这是一个改变游戏规则的东西。
再往下是神经认知健康。数据还没有出来，但今年晚些时候，我们会看到所谓抗淀粉样蛋白药物的下一步。这类药物可以直接针对斑块堆积的核心问题，只不过这次不是血管里的斑块，而是大脑里的斑块，这些斑块会导致各种损伤和认知衰退。我们今天已经有药物可以直接瞄准这些斑块并清除它们。
我猜 Eli Lilly 今年晚些时候很可能会展示的是——这只是我的判断，但我认为数据确实支持这一点，我们会看到结果——他们会证明，在这些斑块大量累积之前更早地处理它们，会在保护我们免于发展成阿尔茨海默病方面显示出显著效果。
再说炎症健康。我认为很多人没有意识到，我们吃的食物实际上非常容易引发炎症。随着时间推移，我们从狩猎采集者，变成了想吃多少 Pop-Tarts 就能吃多少的人——当然，我也喜欢 Pop-Tarts。别只拿一个，要拿两个。
我们过度进食，以至于在体内引发炎症反应。你可以想象整个方程式：如果我们既有脂质堆积，身体又处于高血糖环境，使血管系统变得脆弱，同时我们吃的同样食物还在周围制造炎症环境——我的天，这简直就是一颗定时炸弹，随时可能爆炸。
而且，我们体内的炎症环境不仅与心血管事件、中风和心脏病发作风险升高有关，也与一整套炎症性疾病有关，从特应性皮炎，到溃疡性结肠炎，再到克罗恩病。
最后是血压。这个也许对人们来说非常直观。你可以想象，如果我们过着高压力的生活，不运动，逐渐发展出肥胖，同时身体处于高血糖环境，血管系统变脆，LDL 不断增加。在此基础上，随着我们年龄增长，又什么都不做，流经这个系统的压力越来越高。天啊，这又是另一个风险放大器。
所以，我定义的健康栈防守端五个关键层面，每一层都有可用药物帮助我们掌控自己的命运。每一层都有药物，如果我们能早期使用，并主动规划自己的健康方向，它们毫无疑问会为我们的预期寿命增加十年，并有潜力改变那些几十年来一直平坦的曲线，推动历史上最早的一批拐点之一。
GLP-1 消费者革命
Patrick：
我想在每一层都花点时间，也许不一定五层全聊，但至少聊其中四层，让你解释你正在看到和学到的东西，尤其是从你作为投资人的位置上看到的东西。
我认为让你如此独特的一点是，你最终是在试图通过这些东西赚钱，而且你是以极其谨慎、精确的方式在做，有一个非常成熟的团队，也有大量数据。这里是真金白银在下注。你不是那种读了点东西然后自己试一试的人。最终结果会体现在记分牌上。
我想从 GLP-1 开始，因为这显然是每个人最了解的东西，也最有体感。也许可以先请你说说，2025 年和 2026 年你具体看到了什么，让你如此兴奋。这些东西其实已经存在了一段时间。更早之前，人们也开始用它们了。那么拐点是什么？
然后我想深入聊它实际的作用机制。明年即将出现的那种药，似乎可能比 semaglutide 和 tirzepatide 更具革命性。最近到底发生了什么，让你对它们格外兴奋？
Alex：
也许大多数人没有意识到，目前市场上有几种不同的注射型 GLP-1。现在第一批口服 GLP-1 也开始进入市场，后面还会有更多。这些药物有很多不同剂量。
过去一年里，我在查看我们作为投资人能接触到的所有数据时，做出过一个很有意思的发现。我想知道一个问题的答案——华尔街非常关注下一代 GLP-1 能不能带来更多减重、更多减重、更多减重。而我坐在那儿想，我不确定这是不是正确的焦点。
深入数据后最有意思的发现之一是，人们并不是在寻找那种巨型火箭筒。人们真正想要的是一种能帮助他们减掉一些体重、稳定下来，并长期维持在那里的东西。我觉得这非常有意思，因为这对我意味着，人们真正想要的是一种能给他们带来健康优势的东西，但同时它必须非常容易耐受。
我们发现，剂量越高，一个意外后果就是——没错，你会减掉更多体重，但随之而来也会有一大堆其他副作用。这不同于大多数药物。在大多数药物里，我们通常试图最大化药效，这也是华尔街思维通常会去的地方。但在这里，人们最大化的是：我怎样才能开始用这些药，并且一直用下去？
所以，对我来说，2025 年的一个重大突破点，就是人们想要保护自己。如果你把这一点和 2025 年的下一个重大发现结合起来看，会更有意思。通常药物商业化的方式是，大型制药公司——Eli Lilly、Novo Nordisk——拥有一支庞大的销售代表队伍，到处拜访医生，确保医生了解他们的药物，推介药物的特点、为什么它是同类最佳，以及为什么患者不应该选择其他方案，只该选择他们的药。
你可以想象，这是一个资本密集型、也高度依赖人力人才的工作。有意思的是，我们看到 Eli Lilly 在去年相当早的时候，更积极地推进了一种非传统方式，把这些药送到人们手中。他们在庞大销售团队之外，加上了一个数字化前端 Lilly Direct，让人们可以从医生那里拿到处方，然后直接从 Eli Lilly 获得药物。这是最早的重要洞察之一：消费者希望能够自己获得这些药物，而不必通过传统路径。
快进到 2025 年底，我们开始看到，天啊，超过一半的新加入者是直接进来的。把这一点和来自 2025 年的第三点放在一起看，那就是围绕复方 GLP-1 出现的各种戏剧性事件和争议。
我们从复方 GLP-1 中学到的是：人们不仅想要一种能够保护他们、又能耐受的东西；他们不仅想要一种可以绕过系统各种摩擦、按一下按钮就送到家里的东西——像真正的消费品一样。除此之外，价格也极其重要。
在 2025 年的大部分时间里，GLP-1 的平均月成本超过 $400 或 $500。多亏了我们的政府，这些价格正在下降，我认为这非常好。而它尤其好，是因为我们从复方 GLP-1 中学到，这个市场有巨大的价格弹性。复方 GLP-1 每月成本大约是 Lilly 和 Novo 传统获批 GLP-1 的一半。
我们收集的数据暗示，有大约 15% 到 20% 的市场，是无法通过处方数据捕捉到的，实际上流经了 Hims and Hers 等公司以及其他渠道。人们知道自己想要这些益处，想要主动管理健康。他们想要获得这些 GLP-1，但他们根本负担不起每月 $400 或 $500。不过他们能负担每月 $200、$250。
所以对我来说，这很深刻。因为你看到的是一种没有经过任何临床试验的复方版本。你不知道它的生产制造情况，但你知道这些药物对你的健康如此重要，以至于你愿意承担风险——不仅是药物本身的安全风险，还有所有这些关于它究竟从哪里来的未知风险。因为你负担得起，所以你去使用它。于是我在 2025 年结束时想，天啊，我们终于开始看到人们站出来，用脚投票。他们说，我想要这些药物的好处。
然后到了 2026 年——这才是真正改变游戏规则的地方。2026 年，我们现在有了口服版本的 Wegovy，这款药在过去几个月推出。我们看到每一周，口服版 Wegovy 都在不断刷新纪录。
你可能会想，是啊，当然，谁愿意一辈子每周给自己打一针？
但我并不认为这就是口服 Wegovy 相对于最近一次注射剂 Zepbound 上市周期，接近 4 倍表现的真正驱动力。真正驱动的是，想要这些药的人，在价格曲线最低端，它不是每月 $500，也不是每月 $250，而是每月 $150。所以现在我们看到，在价格曲线低端，如果年成本达到 $1,800，这些药物就会飞速售出。
放在背景中看，在口服 Wegovy 上市之前——也就是几个月前，GLP-1 市场每周大约有 20 万张上报的新处方。也就是每周有 20 万个新人开始使用这些药物。而我上周五看到的最新数据表明，仅仅几个月时间，这个数字已经从每周 20 万变成了每周 30 万。
我们必须吸收 GLP-1 商业化带来的这些惊人经验。最合乎逻辑的结论是，人们已经准备好了，人们确实想要主动出击。而如果我们能把帮助所有人多活十年的健康栈交到他们手里，并真正聚焦于如何弥合“发明”和“影响”之间的差距。当我说这是一场万亿美元革命时，我指的是每年医疗支出减少万亿美元。我认为现在这真的有可能。
GLP-1 到底如何起作用
Patrick：
我想花点时间解释这类药物到底在发生什么。从 semaglutide 这种单作用机制开始，到 tirzepatide 这种双作用机制，再到今年或明年即将出现的三重作用药物。
你能不能尽力解释一下它到底是什么、做了什么？我觉得人们最初的理解是：这是一种我吃了就能减重的药。但我觉得你有一种非常有意思的解释方式，能把它们理解为也许是最重要的现代药物。
所以这值得花点时间，具体解释一下它到底是什么，科学进展路径是什么，以及你认为它会继续往哪里发展。这不是静态的。
Alex：
很多人没有意识到，这些药物其实已经存在 20 年了。我最早接触 GLP-1 这个药物类别，是在我刚进入这个行业、还只是一个年轻生物科技投资人的早期，大概 2005 年，当时是 Amylin Pharmaceuticals。那时我们认为它是最神奇的突破。
GLP-1 是我们身体自然产生的一种激素。这种自然产生的激素的问题在于，一旦由身体产生，它大概只能持续两分钟就消失了。所以停在这里想一想，这在实践中意味着什么？如果我们拿人类 GLP-1 来注射，那么为了获得今天每天一片药或每周一针能带来的效果，我们就得在余生每小时给自己注射 30 次。
从一种只能持续两分钟的蛋白质，发展到一种可以持续超过一周的蛋白质，这背后的科学是一次巨大的转变。好消息是，它是一种我们体内本来就有的激素，而且作为药物，我们已经有超过 20 年的数据。不只是因为它已经存在 20 年，还因为现在已经有数百万人使用过它，所以我们对它了解非常多。
发生的过程是这样的：当我们吃东西时，食物最终会到达小肠。当食物到达小肠时，就会触发我们体内自然释放 GLP-1。这个 GLP-1 分子会在全身游走。它会与胃里的受体相互作用，帮助减缓食物消化。它也会与大脑中的受体相互作用，帮助我们更长时间地感到饱腹、感到满足。
这两种作用机制的结合，使我们能够关闭“食物噪音”。它让我们能够寻找并摄入比以前少得多的热量。除此之外，它还在调节胰岛素生成方面发挥重要作用。它会与胰腺上的受体相互作用，触发胰岛素释放。它不仅在防止糖分影响血管系统方面发挥重要作用，也确保这些糖不会破坏我们的肾脏。
它背后的机制和科学其实已经相当清楚。生物学上，我们知道它如何产生。我们理解它在身体里不同部位相互作用的方式。当你想到它在身体里相互作用的所有位置时，它产生如此广泛的效果也就不足为奇了：从保护我们不发展成糖尿病，到降低心脏病发作和中风风险，到降低炎症水平——因为我们摄入更少食物，因此炎症反应更少——再到帮助我们减重，而减重本身又会形成一种良性循环，帮助降低血压。
所以，当你从五个维度来看——也就是对于最大化我们的寿命、以及让这些年更有生命质量至关重要的五层防御——我从根本上相信，在整个轴线上，没有哪个分子比 GLP-1 更重要。
当我们思考它可获得的不同形态时，我们已经破解了最重要的密码，也就是从一个不现实的东西——每小时 30 针——发展到 Amylin Pharmaceuticals 早期的一天两针。再到今天，不只是更长效的一周一次版本，而且效力更强。也就是说，我们需要的剂量少得多，同时它真的达到了可以注射、并且具有惊人药物特性的水平。
下一个要思考的维度，不只是你获得它的形式——口服或注射——也不只是给药间隔。口服药今天是每天服用。注射剂今天是每周一次。Pfizer 刚刚收购的一些非常棒的药物，看起来可能是每月一次。Amgen 也在做每月一次，甚至可能每季度一次。给药间隔非常重要，因为一种药越容易服用，我们就越有可能坚持使用这些药物，并获得最长远的益处。
接下来要重点关注的另一个重要维度是，我们如何思考剂量，以及 semaglutide 和 tirzepatide 之间的权衡。Semaglutide 是 Ozempic 和 Wegovy；tirzepatide 是 Zepbound 和 Mounjaro。我们团队的基本观点是，它们都实现了相同目标。它们只是为实现这些相同目标而采用的新颖知识产权策略。它们基本上是可以互换的。
这就引出了一个问题：从投资角度和人类影响角度，我们该如何看待它们？这两个角度会汇合在一起，因为当我们思考药物投资时，我们关注的核心问题是：为什么一种药有获胜权？
当然，一种药要有获胜权，我们本质上是在说——这款药会真正对人们产生差异化影响，以至于人们应该选择它。获胜权分析也取决于我们所考虑的不同市场细分。
为了建立一个框架，我们总是把肥胖市场看作有三个主要分段。超重人群，也就是 BMI 在正常值——大约 25——到 30 之间。肥胖人群，也就是 30 到 40 之间。以及病态肥胖，也就是 40 以上。
当我们看从 BMI 25 到略低于 40 这个范围时，这是今天大多数需要被动治疗的患者所在区间。我会说，在未来，我们可以讨论为什么 GLP-1 可能适合几乎每个人。原因在于，现实是，从青春期到五六十岁，平均来看，人们会增加大约 5 个 BMI 点。
能够服用一种药物，即使是低剂量，即使它们还没有在这些人群中做过测试，我愿意打赌，也会帮助人们防止这 5 点 BMI 增加，避免他们进入危险区域，并把这个问题解决掉。但当我们看今天的市场时，从 BMI 25 到 39 左右，这些人基本上都可以被市场上任何现有选择很好地服务。
我认为我们仍然需要帮助的地方，也就是存在获胜权的地方，实际上是在 BMI 40 以上这个区间。遗憾的是，这些人的体重水平需要非常长时间的剂量滴定，才能达到这些激素的高水平。他们需要更大幅度地减少食物噪音，才能把体重从一个极其危险的区间——考虑到他们身上携带的大量内脏脂肪——降到更可持续生活的水平。
从药物中获得最大收益
Patrick：
如果我们只是吃和使用这些药物时完全一样的食物摄入量，结果会有什么不同吗？如果我不吃药，而是完全按照吃药时会吃的东西来吃，只是通过某种心理方式处理食物噪音，并且在饿的时候有效地不吃东西。我们认为结果会有任何不同吗？
我特别想到这里的酒精成瘾问题——这似乎是这些药物能解决的事情之一。它看起来和我吃多少东西无关，所以这似乎是药物带来的一个独立积极影响，不只是我往身体里放了多少热量。
这里除了因为吃这些药导致我实际吃了什么之外，还有其他事情在发生吗？
Alex：
饮食肯定是其中一部分，而且是很大一部分。所以，如果我们都能自律，都能采用合适的饮食，选择正确的食物，吃正确的量，并保持纪律性，那么为了管理体重，我们其实并不真的需要这些药物。但我认为，这只触及了体重这一部分。
不幸的是，如果你的生物学机制是这样设定的：你有糖尿病家族史，你处于糖尿病前期，正站在发展成糖尿病的边缘，那么我们开始进入这样一种状态：我们无法产生足够的胰岛素来吸收我们所吃食物带来的葡萄糖。所以，是的，通过摄入更少热量、更少食物，我们可以解决其中一部分。但我认为，目前还不知道这是否足以逆转你向糖尿病发展的过程，所以我可能会说，你大概仍然需要这些药物。
我认为方程式的另一边，与成瘾有关。某种意义上，你可以说食物是一种成瘾。虽然摄入更少热量会帮助我们免于过度摄入食物的恶性循环，但就接下来一年左右会出来的成瘾数据而言，如果你只是控制食物，你会失去那个益处。你会失去那个免费赠品，也就是保护自己不对药物、酒精或赌博成瘾。
单纯控制食物对心血管结果会有什么影响，这也是一个开放问题。
过去一年，Novo Nordisk 有很有说服力的数据，基本显示，服用 GLP-1 药物可以让我们心脏病发作或中风风险降低 20% 以上。我觉得他们公布的完整数据中很深刻的一点是，这种效果独立于减重。这对我说明，还有另一个维度、另一个生物学驱动因素在推动这种心脏保护结果。我们可能会因此错过它。
但毫无疑问，如果我们真的能获得优质食物，并且能吃正确的量、保持纪律性，那会帮助我们走一段路。
Patrick：
但总结起来，似乎这里确实不只是食物这件事。数据似乎表明，即使我能够完美饮食，我也可能仍然从这些药物中以其他方式获益。
为了真正强调现有药物这一点——在我们进入所有令人兴奋的新东西之前，我们也会聊那些——现在已经存在一些药物，如果每个人都使用它们，就可能产生激进的影响。
关于 GLP-1，你觉得还有什么特别值得注意、但我们还没聊到的吗？
Alex：
另一个方面是，我们要开始一点点拆解那些存在于中间、可能阻止人们真正获得 GLP-1 益处的层级。当我思考这个连续体、这个差距时，基本上有三个不同维度在阻止人们最大化地受益于一种已经存在、就在我们眼前的突破性药物。在我看来，它们分别是：复杂性、成本和便利性。
两年前我开始自己的旅程，而为了实际应对我们的医疗系统——从意识到自己有胆固醇问题，到两年后终于获得能够保护我免受这个问题影响的药物，这中间经过了各种分支。过程包括：你因为血检显示“嘿，我有问题”，于是想去看医生。然后你了解到，下一次预约只能排到六周以后。然后我去了，当然，他们又想重新做血检。我们系统里的摩擦不断累积，越积越多。最终，我认为很多人干脆放弃了。这个系统真的很难导航。
鉴于我们在 GLP-1 药物上看到的情况，以及我们看到直接面向消费者的那一侧正在推动今天的大部分采用，我认为我们必须开始问自己：为什么我可以打开 iPhone，去 Amazon，按一下按钮，第二天牙膏就能送到；但我只是为了保护自己免于心脏病发作，却要经历一段不可思议的旅程，打几百个电话，多次看医生，被扎针、被检查好几次？这说不通。我认为我们必须平衡这款神奇药物带来的健康影响机会，以及穿越我们这个系统到底有多复杂这一现实。
接下来是成本。我们需要终身服用的大多数药物，也就是提供慢性照护的药物——那些防御性健康栈的不同层级，会保护我们免受这些疾病侵害。今天这些药物的定价方式，类似于急性治疗药物，但它们却需要服用几十年。
所以，我们有一个时间线问题，也有一个期限问题。我认为，如果世界从今天这种等到问题出现、等到几乎为时已晚再被动治疗的状态，转向主动提前应对疾病，那么围绕定价模型会有很多创新空间。
最后一部分是依从性，我们刚才也稍微提到了。但现实是，我们都知道，药物只有在我们服用时才有效。而事实证明，由于系统复杂、获取困难，由于这些东西很贵，归根到底也因为我们都是人。我们越需要频繁服药，越难获得药物，越需要多次去药房，越需要多次做出这个决定。在一年当中，我们放弃的概率就越高。这就是人性，我自己也一样。
依从性是我们所有人实现最佳健康结果的一道隐形障碍。一方面——哇，以 GLP-1 药物为例，这简直是奇迹。我们从一天两次，发展到每周一次，现在又有每月一次、也许每季度一次的版本。在我看来，这是一个巨大的解锁。
PCSK9 抑制剂：一顿免费的午餐
Patrick：
也许现在是时候讲第二个药物故事了。它远没有 GLP-1 那么出名，也就是 PCSK9。我觉得这个故事因为许多不同原因都非常有意思，但也许最重要的是，它看起来最接近一种“免费午餐”式的药物，而且它帮助应对的是心血管疾病。无论是家庭成员还是自己，几乎每个人都可能在某个时候面对过心血管疾病。它看起来极其重要，几乎和我们谈到的第一类药一样重要。
你能讲讲这类具体药物的故事吗？它做什么，如何起作用，可能产生什么影响？
Alex：
这里的标题是，PCSK9 药物非常了不起，因为它们今天能够把我们的坏胆固醇，也就是 LDL 胆固醇，降低 50%。而且我们现在已经有针对不同程度高胆固醇患者的结局研究，显示它们能显著保护患者不发展成心脏病发作或中风。对于以前发生过心脏病发作或中风的患者，我们可以把他们未来的风险降低超过 20%。
对于那些发生心脏病发作或中风风险较高的人，目前已经获批并上市的药物，可以把这种风险降低大约 25%。
所以这些是非常了不起的药物，尤其因为心脏病今天仍然是美国的头号杀手。这些药物非常深刻，因为它们直接击中了高胆固醇这一生物学驱动因素的核心。
这些药物的发现方式来自人类遗传学。从人类遗传学角度，我们可以环游世界，观察不同人群，研究不同人群有哪些特征和优势。
结果发现，世界上有一个人群拥有一种带来巨大优势的基因突变。他们的 PCSK9 基因发生突变，这意味着他们不产生 PCSK9 蛋白。通过观察这个村庄，并理解这种基因缺陷所带来的心脏保护性质，我们了解到，PCSK9 蛋白的产生会干扰我们身体自身清除 LDL 胆固醇的能力。
所以发生的情况是，我们产生的 PCSK9 越多，能清除的 LDL 颗粒就越少。我们的胆固醇水平随着时间升高，更多小颗粒侵入血管系统并开始堆积，直到某个点形成堵塞。
认识到 PCSK9 蛋白的重要性，是由人类遗传学观察推动的，也来自 15 年纵向研究中这些人群的数据。他们在 PCSK9 蛋白产生方面存在遗传性缺陷，这使他们发展成心血管疾病的风险降低了 88%。这简直是奇迹。所以制药行业接下来要做的是：我们怎样才能……
Patrick：
复制这一点。
Alex：
完全正确。我们怎样才能把这个优势交到人们手中？所以他们最初开发出了可注射的生物药。你可以注射它们，它们会在体内找到 PCSK9 蛋白并与其结合，让这个蛋白无法再与 LDL 受体结合。那就是这类药物的开端。
但创新者随后继续追求的是：我们怎样让人们更容易服用这些药物并获得好处？于是这个领域的下一个重大创新，是从可注射生物药或单克隆抗体，转向一种叫作 RNA 干扰的新模态。
这类药物也是另一种皮下注射药物，会进入肝脏。它们具有长效分子的特征，使我们不再需要一年注射 26 次，也许只需要两次。
Patrick：
想想看，寻找一个天生具有优势的人群，弄清楚这种优势是什么，然后通过这种药物把它赋予其他人，这是非常不可思议的。人群中心血管事件的巨大下降——当然，基因人群是 88%——但服用这种药的人也有显著下降，这非常有意思。
我总是在想，人体是一个如此复杂的系统。生物学中似乎很少有什么东西只有一个用途或一种解释。总有各种各样的事情在发生。权衡是什么？我对 PCSK9 和 GLP-1 都感兴趣，因为我们两个都聊过了。
感觉总是有权衡。在市场、自然和生物学中，通常真的没有免费午餐。怀疑者会怎么看？如果我能请来最聪明、最数据驱动、最科学的药物使用怀疑者，那个人会说什么？
Alex：
我认为 PCSK9 比 GLP-1 更像那种免费午餐。GLP-1 确实存在真实毒性。在临床研究中，我们看到恶心、呕吐和腹泻的比例很高，这是最先出现的症状，也导致很多人很早就停药。
如果你越过这一点，看那些服用这些药物时间越来越长的人，看这些药物标签和临床研究，会看到出现胆结石和胰腺炎的风险。当然，这些问题本身也可能来自减重这个过程。肌肉减少也可以加到这张清单里。这些都是在一段时间里快速减重带来的后果。
但当你看方程的另一边，也就是你得到的收益时，这些药物在如此多不同维度上都具有保护作用，而且数据相当清晰。它们不仅会保护我们不发展成糖尿病、肥胖和心血管疾病。当你看这些疾病对人类预期寿命的影响时，我们谈的是这些疾病合计让我们损失 5 到 10 年寿命。为了获得这种收益，承担那些其他次级负担的风险是非常值得的，而且一旦出现那些问题，你可以通过停药来处理。
这里确实存在真实权衡。毫无疑问，对 GLP-1 来说，它不是一顿免费午餐。但对 PCSK9 来说，它几乎就是免费午餐。早期有很多担忧——如果你的 LDL 降到零会发生什么？
Patrick：
对啊，LDL 难道不做一些好事吗？
Alex：
没错。
Patrick：
它存在一定是有原因的。
Alex：
结果发现，LDL 在我们身体很多不同地方都会产生。事实证明，你基本上可以把那个坏的 PCSK9 蛋白压到接近零。在降低 LDL 方面，我们能做到的最佳程度——实际上甚至不是在人类身上，而是在动物模型中——是在 80% 到 90% 区间。
因为我们有一些人天生携带突变，他们不产生任何 PCSK9，但他们活得非常长寿、非常健康，也没有遭遇心脏病发作或中风这种恶劣命运。我认为我们有两方面证据结合在一起：动物模型证据表明我们实际上无法把 LDL 降到零；同时我们也有这些带有遗传优势、甚至不像其他人那样产生这种蛋白的人在现实中生活。所以这一个非常接近免费午餐。
Patrick：
你认为世界上每个人终有一天都会使用这类特定药物吗？
Alex：
那会是我的梦想。我一个很大的梦想是，任何地方、任何想要获得最大程度心脏保护的人，都能够获得这种药，并且能够长期使用它。因为它更加不对称，更接近免费午餐的程度，我会认为，如果你把时间线拉长，从长期来看，这种药在使用人数和相关收入上都应该远大于 GLP-1。
但现在并不是这样。现在没有这样发展，主要有两个原因。第一，GLP-1 有一个很棒的属性：你服用它之后，很快就会开始有一些副作用，所以你知道自己在用它，同时也开始看到效果。两者相比，对于那些有急性、清晰、容易衡量收益的药物，人们更容易坚持使用。
不幸的是，在心血管疾病这个场景里，尤其是考虑坏胆固醇时，对我来说这是最危险的设定，因为当你的坏胆固醇水平很高时，你不会有任何感觉。你可以把它看作一个沉默杀手，在背景中工作，慢慢在体内积累。你可能什么都做得对，处于身体状态巅峰，然后突然之间，不知从哪里来，你发生了心脏病发作或中风。因为如果我们不关注体内这种坏胆固醇的水平，它们就会悄悄逼近我们并夺走我们的生命。
所以对我来说，因为收益相对于风险是如此不对称地有利，也因为我们越早干预体内胆固醇的积累，并把它控制住，我们就越有可能顺利走完余生。即使以后其他问题出现，比如糖尿病、高炎症，或者血压上升，我们仍然能直击核心问题，并尽可能保持低水平——也就是说，我们在整个血管系统中的积累水平最低。
阿尔茨海默病与癌症的新型治疗
Patrick：
我认为第三和第四大杀手——我们已经聊过代谢性疾病和心血管疾病——就是神经退行性疾病和癌症。所以我想在这两个方面各花几分钟。
神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病药物，似乎一直是一片荒原。我们真的不了解到底发生了什么。因此，无论是在预防还是治疗痴呆或阿尔茨海默病这类疾病上，我们都没有取得太多进展。科学界和制药行业现在在针对这个具体问题做什么？
Alex：
几十年来，这确实是一片荒原。我认为我们终于破解了开头的一部分密码，但还没有得到完整答案。我们今天发现的是，在那些已经确认大脑中经过几十年形成斑块的患者身上，我们现在有药物可以让人服用，开始打散并清除这些斑块。
不幸的是，这一点会很直观——如果你到了疾病这么晚期才接触患者，大脑已经发生了很多损伤。因为你可以想象，这些斑块在不断形成，它们必须占据某个地方，它们会导致周围组织死亡和破坏。
今天，我们有一些很棒的药物，来自 Biogen 和 Eli Lilly。如果你已经处于阿尔茨海默病进展晚期，它们可以开始减缓衰退。我们可以把这种衰退速度减缓大约 30%。直觉上，这就能让我们在现有认知基线水平上多维持很多年，而不是更快下降。
事实证明，如果我们能越来越早识别出有阿尔茨海默病风险的患者。如果有一种检测能够做到这一点，那么就完全合理：如果我们能尽早给人们使用这些药物，你不仅能在大量损伤发生之前的早期阶段介入，而且可以把它想象成关掉水龙头。
所以，当新的淀粉样蛋白斑块产生时，你可以用一种药物攻击它们，帮助加速它们的清除。天啊，也许这会对长期认知衰退产生巨大影响。也许它能在更长时间内把衰退率降低 40%、50% 或更多。这意味着，我们越早识别出它们，这些药物越能更好地与斑块相互作用，人们越容易坚持使用这些药物，我们就越有可能醒来时发现，我们生活在一个没有这种疾病的世界里。
我们知道，对于糖尿病和肥胖，GLP-1 可以做到这一点。
如果你足够早使用它们，你就不会变成糖尿病患者，也不会变成肥胖。我们知道，对于心血管疾病，这也是可能的。如果你在人生更早阶段开始使用 PCSK9 抑制剂——顺便说一句，我认为从人类健康角度看，它的风险回报实际上比他汀类药物还更有利——我们知道你不会进展为心血管疾病。
同样的道理也适用于阿尔茨海默病。
Patrick：
到目前为止，我们可以想象一个未来世界，正如我知道你也在想象的那样，每个人都可以享受到我们健康栈中针对这三类具体杀手的保护性、防御性措施所带来的好处。
那癌症呢？癌症是最后一个，从某些方面来说也是最有体感、最令人恐惧的。你听到自己得了癌症，或者某个人得了癌症，感觉就像死亡宣判，或者就是一个可怕的消息。
我认为我们在治疗癌症方面已经取得了巨大进步，但我很好奇，你会如何框定处理、预防、治疗各种不同癌症这个问题？
Alex：
如果我们能成功动员人们围绕健康栈行动起来，并从被动治疗疾病转向帮助人们尽可能主动管理健康。我认为这会有一个意外后果，那就是人们会活得更久。最终，总会有东西让我们倒下。癌症作为最终击倒我们的疾病，其发生率可能会上升。
我认为不幸的现实是，癌症很难。一方面是因为我们常常发现得太晚；另一方面，一旦发现，癌症就像一个狡猾的魔鬼。你可能有一个攻击角度，去击败早期表现出来的那种癌症。而当你用一种药物针对这个攻击角度取得进展时，突然之间，癌症有一种生存本能，会改变方向。
现在，一种曾经非常有效、曾经把肿瘤完全缩小到零的药物，可能突然没有效果了。因为虽然那种药物消灭了最容易被它攻击的细胞，但猜猜看？留下来的细胞——哪怕只是几个——现在拥有了快速生长的优势，造成一组新的伤害，把患者推向可怕的方向。它之所以难，是因为我们往往发现癌症太晚，而一旦发现，它又会变来变去。
当然，这里面也有乐观机会。我认为这触及你和我聊过的一件事，也就是检测。今天检测领域中我最兴奋的方向，是主动性和早期风险识别。然后，一旦癌症出现，我们该怎么办？所以可以从这两种模态谈起，然后再回到相关药物。
在早期识别癌症方面，有 Exact Sciences 和 Guardant Health 这样的公司，它们非常努力地推动突破性创新，帮助我们筛查结直肠癌。当然，我们有已经可用的金标准，也就是结肠镜检查，我明年也得去做一次。但我们都不会期待那件事。
因为这是人们不期待做的事，尽管每个人都应该做，而且要定期做，大多数人却没有做。我觉得这真的很悲剧。因为如果你不做结肠镜检查，就是让自己面临结肠癌风险。而结肠癌是一种生长非常缓慢的癌症，如果你去做结肠镜检查，我认为我们今天完全可以生活在一个结直肠癌发生率非常低的世界里。
Guardant Health 和 Exact Sciences 直接瞄准了这个问题。Exact Sciences 有一种基于粪便的检测，能够非常出色地预测人们患癌风险。Guardant Health 也是如此。Guardant Health 更进一步，他们知道你可以检测能够预测结直肠癌的标志物，但也意识到，围绕粪便检测的商业模式——不仅要让人们收到粪便检测处方，还要面对人们完成检测并把样本寄回来的复杂性——永远无法像简单血液检测那样扩大规模。
所以 Guardant 从 Exact Sciences 的进展中学习，然后推出了下一代版本，也就是一种简单的血液检测，几乎可以在任何地方完成。令人惊讶的是，我们不仅看到这两个市场都在继续增长，而且血液检测正在出现拐点。对我来说这很令人兴奋，因为这意味着，再一次……
Patrick：
人们在乎。
Alex：
医生在乎。人们在乎。他们在做这件事，而这意味着我们会越来越安全，越来越远离这些疾病。
但我认为，对人们来说很重要的一点是要意识到，并不是所有检测都一样。当我看这个领域的新诊断技术时，我非常关注两个指标。一个是敏感性，另一个是特异性。
其中一个告诉我们，在所有可能患癌的人当中，有多少比例的样本被我们准确诊断为癌症。所以如果样本里有 100 个癌症病例，有多少比例会被真正识别为癌症？这就是敏感性。
然后特异性是，如果有 100 个没有癌症的样本，有多少比例会给我们一个假阳性，说你有癌症，但你其实没有？我认为这两个都是非常重要的指标。
与此同时，我认为围绕多癌种早筛，还有一整个行业正在演化，并且正在我们眼前展开。这些公司正在从单癌种检测，转向覆盖大量肿瘤类型的多癌种检测，而这些肿瘤类型可能非常危险。
当你思考我如何描述健康栈的进攻端和防守端时，防御性药物是我们可以服用来最大限度保护自己的东西——但其中没有任何东西可以直接保护我们免受癌症影响。原因是，我试图从筛查角度攻击癌症，并把它放在进攻端。随着时间推移，我认为至少人们应该做结肠镜检查。我认为下一代最佳版本，是结肠镜检查加上血液检测或粪便检测，并且以某种定期节奏进行。
我认为在未来三到五年里，尤其随着 AI 和这些检测技术的演化真正融合，帮助它们发展得越来越快、越来越好，我们会在未来五年内醒来，发现已经有非常出色的多癌种早筛检测。当我们拥有它们时，如果我们不去做，那就是我们的错；如果我们不根据检测得到的信息采取行动，那也是我们的错。
这很明显，但我们越早知道自己患有癌症，就有越多选择可以采取行动。我认为我们在很多不同癌症上都发现，有机会取得非常惊人的结果。
遗憾的是，我姐夫的父亲大概十年前死于多发性骨髓瘤。如果他是在今天被诊断出多发性骨髓瘤，他的结果、他的预后会截然不同。因为不仅我们检测和识别人们正在发展癌症的能力正在变得更好，不仅我们还有其他类型的检测可以查看癌症的突变驱动因素，帮助把癌症、以及癌症类型，与今天我们最好的治疗药物连接起来。而且药物本身也在越来越好。
虽然癌症药物最初和许多药物一样，是从药片和可注射生物药开始的，但今天我们有了一个全新的药物类别，也就是 CAR T 细胞。这类药物要么是从患者体内取出细胞，然后赋予它们直接攻击癌症的能力；要么像 Capstan 这样的公司，刚刚推出了下一代版本，可以通过静脉注射来直接攻击癌细胞，甚至不需要从患者体内取出细胞，而是在患者自己体内完成这件事。
我们从这些药物中看到的是惊人的疗效。我们看到它们有潜力把肿瘤减少 100%，并且在超过 70% 的患者中做到这一点，同时让肿瘤在很长时间内保持受控。虽然我们还没有治愈癌症，但在我看来，这条曲线的斜率真的很令人兴奋，无论是从检测角度，还是从我们越来越早识别这些癌症的角度；也包括从我们拥有越来越多不同模态和选择去攻击并摧毁它们的角度。
Patrick：
影像呢？包括皮肤影像，有一些有意思的公司在做，比如 Neko。还有深层身体影像，比如 Prenuvo 这样的公司。
这相当昂贵，但当我把健康栈想象成某种我们可以做的预防性东西时，你怎么看这些相对较新的技术？它们确实试图拍一张“胜过千言万语”的身体内部图像，早期识别肿瘤或类似问题。你认为这值得吗？
Alex：
在我看来，只要能放到正确语境里，更多数据就是值得的。当我们拿到结直肠癌筛查检测结果时，我们知道这个结果的语境，也确实知道它是否有用。
我们可以从 Prenuvo 以及其他机构那里获得的图像很强大，因为我们可以看到随时间发生的进展，也可以使用这些数据。尤其随着 AI 越来越成为我们的医疗之家，把这些信息提供给我们的 AI 系统会非常有帮助。
但我担心的是，当你测量越来越多不同维度，而每个维度都有一个实质性的假阳性率时，你从这次体验中得到一个可能扰乱生活的假阳性的概率会变得很大。
这不是要劝阻任何人不要做这些检测。只是要确保我们收集到的任何数据，都被放进正确语境中，这样我们才能有一个框架，处理从检测中得到的任何信息。
所以对我个人来说，我现在还没有去做这些。我非常专注于那些领域：如果我们要做某项检测，它应该有很高概率捕捉到我正在检测的东西，同时给我假读数的概率很低。我认为，我们能以非常高保真度积累的信息越多，我们就越能主动管理自己的健康。
从培养皿到药房
Patrick：
我们今天聊到的一切，都是由极其有才华的人发现和开发出来的，包括科学家、医疗领域的人，以及把这些东西变成伟大产品和伟大公司的商业建设者。
也许你可以描述一下这个过程本身是什么样的，这样我们就不会把它视为理所当然。回到生物学是复杂的这一点，坦白说，我们能做到你到目前为止在这场对话里描述的这些事情，真是不可思议。
Alex：
确实非常疯狂。
Patrick：
而且我们正处在一条轨迹上，可以说我们对生物学中发生的事情进行“编辑”的精细程度，可能只会继续加速。
所以我想理解这个过程本身，然后我们可以聊 AI 如何进入这个发现过程。
Alex：
首先，发现发生需要哪两个关键要素？你需要科学直觉与巨量资本相结合。我认为，要产生突破、让我们活得更健康更长寿，这两者都必须汇合。我们可以把它们拆开来看：医学的科学，以及医学的商业。因为我认为二者本身都很有意思。
通常，发现一种药物的过程是，一个科学家因为人生旅程中的某个原因受到启发，决定把一生投入到破解某种疾病的密码上。通常发生的是，你识别出一个想要解决的问题——就像任何消费产品或科技产品一样，我们试图解决的问题是什么？然后你必须经历大量研究，了解关于这个问题的一切。最重要的是，是什么在驱动它？
随着时间发展，形成了一种方法，可能是人类历史上最重要的方法之一，叫科学方法。它是科学家从聚焦于一个想解决的问题，到真正解决这个问题的系统性方式。科学方法中有几个离散步骤，也有大量迭代，最终才能破解那个密码。
一旦你识别出想要解决的问题，解决它的第一步就是提出一个关于什么可能驱动这种疾病的假设。科学家通常会用各种方式做到这一点——从 PCSK9 的例子，也就是科学家观察自然：“哪里有人群拥有优势？好，我们去弄清楚。很酷。我们去理解它。”一直到翻阅成千上万页文献，理解人们曾经如何试图破解一个今天仍然存在、而你想要破解的密码。这就是深度文献综述。
幸运的是，有大量论文记录了成功，或者通向成功的一小步，并且对所有人开放。不幸的是，文献中经常缺失的是所有失败，而这些失败甚至会比成功更有信息量。
所以一般来说，当一个科学家想去解决那个问题时，他们会观察一个人群。他们会开始阅读大量研究。他们大概率会把这两类洞见结合起来，并用这个基础形成他们关于问题解决方案的第一个假设。
有了假设之后，优秀的科学家就能进一步弄清楚：我需要运行什么实验来测试这个假设？更进一步，在这些实验中，我预测会发生什么？这些都是非常重要的步骤，因为实验设计以及实验产生的数据质量，要么会确认你的假设，然后你继续向前；要么会否定你的假设，然后你回到前面，进入下一个假设和下一组实验，并不断循环、循环、循环。
所以科学方法通常看起来像这样：假设，实验设计，执行实验设计，审查实验读出的数据，把数据结果与你最初的假设进行测试。要么确认假设，要么重新循环，再循环，再循环，再循环。
因此，这是一个迭代过程。它的旅程通常始于文献，很快进入我们称为体外实验的阶段，也就是在培养皿中完成的实验。当我们开始在基于细胞的实验中形成支持假设的证据时，它通常会进入小动物实验，然后进入更大的动物实验。
接着，当你从假设角度、细胞实验、动物实验中收集到的数据和证据形成一个整体时，你会把它们放到一个漂亮的资料包里，提交给监管机构。你会说，我认为我已经破解了密码。我认为我们可以在 A、B 或 C 疾病上向前推进。这是我们的假设。这是我们如何测试它。这是我们生成的所有数据，这些数据帮助我以及科学团队相信，我们可能已经破解了这个密码。
现在我们希望你批准我们开始，并且就研究应当如何设计达成一致，以测试这个突破对某个人来说有多大毒性或危险性。如果我们能证明，在非常高剂量和毒性开始出现的地方之间，和我们通过实验已经证明可能帮助某个人活得更久、更好、更健康的剂量之间，有足够好的安全边际，那么我们希望你允许我们第一次在人体中实际测试它。
这很不可思议。而我刚刚描述的这个过程，你可以想象，其中大多数都会失败。但对于那些成功并有机会进入毒性研究、最终进入人体的项目，它们就会变得非常令人兴奋。不过，从最初想法，到文献，再到最终让你相信自己真的破解了密码的动物研究，这需要年复一年地迭代和循环。
当然，从那里开始，这更像是一场马拉松，而不是短跑。因为你已经花了多年试图破解密码，现在你终于破解了，猜猜看？你还有另外五到七年的临床研究要做，用来证明在人体中，你对药物的想法确实具有预期效果。而且，按照我们前面讨论的，这种收益与风险的方程式要有利到足以让监管机构批准它，并让它进入市场。
用 AI 增强药物发现
Patrick：
我这里有两个问题。这个过程本身很美，也推动了这么多发现和进步，不只是医学领域，而是所有由科学方法驱动的进步。
但我好奇两个维度，它们可以缩短这个反馈循环，或者提高新发现和进步的速度。一个是 AI。第二个我称为“公民药理学”，也就是人们自己参与进来。
这在我称为肽类社区的地方正变得非常普遍。人们现在很喜欢谈论肽。GLP-1 是一种肽。胶原蛋白也是一种肽。有一些众所周知的东西是肽，但还有一整类东西我们可以讨论。
但如果你去 Reddit 之类的地方，你似乎会发现一些群体组织起来，在正常的随机对照试验、FDA 批准流程之外，在自己身上测试新东西。如果你缩短流程，大概会增加危险，但也会减少学习所需的时间，或者类似这样。
所以，这两件事在我看来都是推动药物发现进步的有趣方面。先分别聊聊吧，也许从 AI 开始。什么已经是真实存在的？随着模型能力水平或推理水平不断提高，你认为哪些事情会变成现实？
Alex：
当然。所以我认为你在 AI 方面描述的，基本上是我们试图达到科学超级智能水平的追求。你可以想象，从 AI 角度，如果科学家配备了一套智能体基础设施，而且它具备爱因斯坦级别、甚至多个爱因斯坦级别的科学智能，那么一位超级明星科学家与这种智能体资源相结合，所产生的力量倍增效应意味着，他们会以更快速度、更高成功概率、更低成本做科学，并产生更大影响。
所以这是一个重要的概念框架。接下来，它在实践中如何体现，为什么重要？你可以想象，任何一位人类科学家自己 tinkering，也就是以我刚才描述的科学方法和科学之轮不断旋转的方式探索时，我们作为人类科学家，总会受限于人类大脑能记住什么，也受限于我们用双手去做实验的能力。
有一些超级有才华、极其聪明的人，可以记住大量科学论文。但他们不可能记住全部。AI 可以。如果是人类在做实验，而不是 AI 驱动的机器人，那么实验通量必然会受到人手限制；但如果你有一个智能体驱动、机器人执行的系统，这种限制就不存在了。
在最简单的层面，AI 进入药物发现，将是医学史上我们会看到的最大解锁之一，因为这意味着我们不再受限于大脑，也不再受限于双手。我们不只是能从现有知识的总体样本中生成几个关于答案可能是什么的假设。我们可以识别所有可能存在、也应该存在的 N 个假设，然后弄清楚下一个最伟大、最好的实验是什么，去运行它，并且实时地、每天 24 小时、每周 7 天运行这些实验。
这种在假设集合上更全面、更完整的能力，以及以史无前例规模运行实验的能力，我认为在实践上意味着，我们将能够把突破所需时间从通常三到五年，加速到不到几年。
当我们思考 AI 及其对药物开发的影响时，另一个重要元素，不只是这个概念框架下的潜力，还包括我们今天处在什么位置。我认为这非常令人兴奋。今天，我会说我们正处于能够发现新靶点的早期阶段。我也会说，我们还没有以系统化方式发现一个此前不存在的靶点。
但我们能做的是，对于那些我们知道存在、但过去非常难以开发出针对它们的药物的靶点——我们开始看到 AI 正在破解这个密码，而且 AI 正在成为实现这件事的重要力量倍增器。
今天我们已经有一些公司，可以从过去那种运行大规模筛选、极其耗时的工作，转变为在计算机模拟环境中完成所有筛选工作，并且从模型到分子，过去需要几年时间，现在一个月就能完成。
Patrick：
这在今天已经是真的了？
Alex：
今天已经是真的。有 Lila Sciences 和 Nabla 这样的公司，你基本上可以要求智能体系统针对某个特定靶点开发一个分子，它就可以破解那个密码，并在一个月内给我们一个可以着手实验的东西。
Patrick：
你的印象是，这件事一定会发生吗？已经不存在 AI 不会对整个靶点发现和治疗发现过程产生重大影响的主要风险了吗？我们现在是否已经处在一条你感觉不可避免的曲线上？
Alex：
是的，对我来说，我们已经在那条曲线上了。
Patrick：
这个转变是什么时候发生的？有多近？
Alex：
非常近。在我职业生涯的大部分时间里，一直都有某种形式的机器学习，以及 AI 真正推动药物发现、并针对这些发现开发新药的希望。
而我一直担心，要让这种范式成立，它需要一些实际上并不存在于任何容易获得地方的数据。如果你只是基于已有研究来训练 AI 模型，那么很不幸，你会陷入大量垃圾进、垃圾出的范式。我开始和人们谈论现有数据时，他们没有意识到的一件事是，不幸的是，很多被记录下来的文献实际上是不正确的。而且已经有大量研究显示，如果你尝试复现文献中的实验，你甚至得不到相同结果。
从定义上说，如果这是事实，而这些 AI 公司没有办法创造新数据，那你要怎么办？你怎么训练？我们已经看到大语言模型有多么强大，以及它们在生活中这么多不同领域产生了多大影响，因为它们是在数万亿个新 tokens 上训练出来的。所以数据最终是推动高级智能水平的重要组成部分，它推动了一场智能革命。
那么，科学领域也必须如此。
所以，我认为最有可能成功的 AI 公司，是那些拥有惊人 AI 人才、能够获得大量资本，并且能把两者与一种新方式结合起来的公司，这种新方式可以生成公共领域不存在的科学 tokens。
事实上，生成这些 tokens 会成为它们护城河的重要驱动因素。不仅是护城河的驱动因素，实际上也是让它们能够达到越来越高科学智能水平的关键，这种水平开始与那些没有这些 tokens 益处的大语言模型能够达到的水平拉开距离。我们已经开始看到这一点。
我们今天非常接近的一家公司，实际上已经开始展示这条曲线的弯曲，帮助我们看到，达到科学超级智能这个想法，很可能会遵循一组相当确定性的扩展定律。
Patrick：
我记得 OpenAI 发布过一个公告，也许是和 Ginkgo 或其他公司合作，他们创建了一个闭环的自动化实验室和发现流程，不只是模型，还包括物理世界测试。
如果你闭上眼睛，想象五年、七年、十年后——基于你所知道的，你对届时发现过程会是什么样子最好的猜测是什么？
Alex：
我认为它会完全自动化。前几天我去了 Lila Sciences，你走进他们的实验室，会看到所有这些机械臂，也会看到培养皿以自动化方式移动，从一个位置移动到下一个位置。
对我来说，这意味着，要训练这些模型所需的数据规模，也就是所需的数万亿个 tokens，必须超越人手的限制，因为如果以人力资本驱动的方式来做，成本实在太高了。它必须由机器人完成，而要做到这一点，背后必须有一个智能体引擎，并且需要以前所未有的规模产生数据。
我认为未来的发现过程，会是智能体系统驱动机器人，完成我们今天用人手做的大多数实验。我认为这是破解密码能力的巨大解锁。
Patrick：
那是漏斗顶端。
Alex：
完全正确。于是，现在那些超级明星、杰出、惊人的科学家，他们走上人生道路，成为想要对抗疾病、想要做有意义工作的科学家——不再需要把职业生涯三分之二的时间都花在实验台旁边，整天用移液器操作。他们会把所有这些时间拿回来，把自己的能量、热情和乐观精神，指向试图弄清楚：我如何使用手中的系统和机器，并把它们指向我们应该破解的密码？
当你拥有杰出人类科学家与这些正在构建的系统的智能体能力相结合时，这件事就真正被赋能了。而这些智能体系统越能完全自动化，让所有实验室实验都实时发生，并且不需要人类互动，我认为它就能越快扩展，我们也就能越快达到科学超级智能水平。
肽与公民药理学
Patrick：
你怎么看肽加上公民药理学这一整套东西？我记得他们刚刚出来说，会有 14 种左右的肽被允许复方调配。这似乎像是这个领域正在发生某种放松监管。
人们说“肽”这个词，我觉得他们其实并不真的知道这是什么意思。所以也许你先定义一下。我只是好奇你怎么看。
这其实很符合你早些时候的观点，也就是这些世代——尤其是更年轻的世代——似乎对所有这些事情有一种新态度：我想拥有它。而拥有它的一部分，就是愿意承担高于被强制要求或监管允许我承担的风险。
这个亚文化让我着迷。你会读到 BPC-157，我想是这个编号。还有各种有意思的不同东西正在被尝试。你对这会产生什么影响有看法吗？
Alex：
我认为很难知道，究竟是 GLP-1 的商业成功，还是围绕肽的大规模运动推动了这一切。说实话，这甚至不只局限于肽。如果你去 Reddit 上看，会看到人们正在各种不同维度上进行实验。
我认为发生的事情是，我们生活在一个人们想要弄清楚哪些东西能帮助其他人的世界里。现在我们又有平台让人们分享这些东西。所以我们看到了群体的形成，而这些群体在过去没有今天这样的技术和社区形成能力时，是无法存在的。
无论你从人们围绕共同使命聚集起来的角度来看——这件事在人类历史中一直存在。这是一个共同使命，人们说：我想把未来健康掌握在自己手里。我不愿意等待科学家独立承担这个问题，再走上传统路径。我没有时间。我现在就需要知道答案。因为我认为，对我自己来说，这真的很重要。人们对此有假设，他们想测试这些假设，所以他们非常努力地去让这些假设得到测试。
在你看到我称之为草根肽运动的同时，你也看到 FDA 认识到，我们必须更快行动。只要从药物假设到人体测试，再到最终批准这个系统里存在所有这些摩擦，疾病就会继续赢。我认为在 Marty Makary 的领导下，我们看到了一种真正的领导力，希望去打破那些让药物发现和药物开发过程极其耗时、极其复杂的障碍和摩擦。
这在现实世界中的一些表现包括：Marty 引入了一个 AI 系统，帮助他们以前所未有的速度梳理药物发起方必须提交的成千上万页申报文件，而不是依赖一大批人去读、浪费一天又一天时间。也包括开始挑战每一个环节：在什么情况下，我们不需要几乎那么多动物证据，而可以依赖细胞实验？在什么情况下，我们不再需要多个重复研究来告诉我们同一件事？我们可以用一项研究直接穿过去。
我认为，不管你看哪里，我们都能看到一场运动，目标是更高效、更快速地做事，并产生更大影响。某种程度上，这又回到了我一开始说的地方。对我来说，2025 年如此令人兴奋，是因为我们看到的不只是神奇药物为人们健康做出神奇事情，我们还看到了这种药物消费化的真实运动，看到了人们想把健康掌握在自己手里。而在我们刚才描述的每一层，我们都看到人们比以往任何时候都更想主动管理自己的健康。
Alex 的生物科技投资起源故事
Patrick：
我和你有过无数次这样的经历：我把你介绍给某个人，我们进行一场像这样的对话，然后在对话开始 30 分钟到 230 分钟之间的某个时刻，那个人会产生一个想法，虽然他们很少说出来，那就是——这人到底是谁？
我们这次又做了同样的事，对话已经聊了好几个小时，却完全没有为你的背景打任何基础。你能不能稍微给我们讲讲你的个人故事？
Alex：
我真的只是非常幸运。回顾我的童年，我猜我的父母从我五岁开始，就在训练我成为一个生物科技建设者和投资人。但说真的，我有过最棒的童年。
我成长在一个典型的美国家庭。我的父亲是一个不知疲倦的创业者。他是那种比我认识的任何人都更努力工作的人。而且无论他追求什么商业项目，他都全情投入，以至于我们全家也都一起投入。妈妈负责账单。我和我哥哥在车库里翻新家具。可以说，我是在父亲身边围绕商业长大的，他是我生命中非常鼓舞人的力量。
尽管他是一个如此不知疲倦的商人，但他在这些事情上从未真正成功过。我想如果他今天坐在这里——遗憾的是，他十多年前因帕金森病去世了。他在生命最后几天告诉我的一件事是，他觉得自己从来没有在任何事情上坚持足够久，没有熬过更艰难的时刻，而是很快就转向下一件事，再下一件事。所以我通过在现实生活中观察他，并且某种程度上和他一起做生意，学到了这个教训。
但如果你把我父亲和我母亲放在一起看，我母亲一直是我生命中的绝对力量。我的母亲是一个令人难以置信的永远乐观主义者。从我最早关于母亲的记忆开始，我就记得她不断把一个观念灌输到我脑子里：我们永远承诺，永不放弃。她几乎让我相信，只要我下定决心，我可以做任何想做的事。
所以我觉得，从我父亲那里，我体验并看到了承担风险意味着什么，也看到你可以失败，而生活还会继续。从我母亲那里，我培养出了一种韧性。我认为这两个特质，很可能都和我后来找到医学并爱上它有关，尤其是爱上药物发现和开发。
从那个童年开始，我成为家里第一个有机会上大学的人。我从 MIT 毕业，在那里有过非常棒的经历。对我来说，在 MIT 学习越来越多商业、经济学和科学知识，并把这些和我早年在父亲身边工作、以及有机会——当时并未意识到——把钱投入父亲做的一些交易连接起来，是很有意义的。我可以往一把我们买下的摇椅里投 $2。如果我们以 $200 卖掉它，我觉得这太棒了。如果卖不掉，我会很恼火。
我当时没有意识到，我是在早期通过父亲学习风险和回报。然后当你到 MIT 这样的地方，开始看到与之相关的黑白公式时，对我来说这是一个真正重要的进步，也激励我之后去纽约、去华尔街。我当时想，没有比纽约这个资本与商业连接的中心更好的地方，能真正学习商业，学习资本如何连接商业，以及这需要什么。
所以我最后去了 Merrill Lynch，并且遇到了一些非常棒、非常鼓舞我的导师。我在 Merrill 有两个主要阶段，一个是在资本市场那一侧。做了一段时间之后，我想看看这些疯狂证券、衍生证券是如何交易的。所以我有机会转到 Merrill Lynch 的衍生品交易台。
现在回想那段时间，让我觉得非常有趣的是，我其实从来没有主动选择生物科技。当我被调到衍生品交易台时，我只是被放进了生物科技。分配到了衍生品交易台的生物科技小组，对此一无所知，但我很快就爱上了它。因为在那个场景里，风险回报关乎生与死。
当我看着正在发生的事情，以及我需要理解哪些公司才能为风险定价时，我觉得眼前发生的一切太疯狂了。我完全不知道药物开发这个完整领域。我也没有真正意识到，推动它向前需要如此巨量的资本。而现在，完全出于偶然，我发现自己处在一个中心位置，需要足够深入地理解这些公司以便为风险定价，并且有机会接触所有买方投资人，他们在建设和支持这些公司，而他们所做的工作让我深受启发。
我被这件事深深吸引。在我的位置上，我有很多机会和这些人一起外出，因为他们好奇交易台上有什么活动，以及这对他们和他们的投资意味着什么。而我总是对学习他们如何建设和支持这些公司更感兴趣。
我很快意识到的一点是，在和来自各种不同投资公司的这些人交流时，他们的策略其实非常相似。我说，嗯——结合我对衍生证券的了解，以及我在 MIT 和 Merrill Lynch 学到的东西，再意识到生命科学投资领域的大多数人只是使用股票证券——我突然觉得，有一种更好的方式来构建这些投资组合和选择证券。也许我们能够在降低风险的同时维持他们投资人所需的回报类型，或者在维持风险的同时产生更高回报率。
于是我开始利用夜晚和周末，写了一份我认为非常漂亮的演示文稿，觉得自己真的破解了生命科学行业投资组合应该是什么样的密码，能够让一规模资本支持这些神奇药物，达到此前从未实现过的程度。
写完之后，我迫不及待想把它发出去。我记得我告诉我的室友 Dom：“Dom，我准备好发出去了。我要发给所有人。你等着看吧，我的电话会被打爆。世界上每个人都会想做这件事，把这个策略投入使用。我在 Merrill Lynch 的日子屈指可数了。我很快就会离开这里。”
我发出去了——一片寂静。没有收到任何一个回复。我简直不敢相信。我想，怎么会没人想做这个？怎么会没人想管理一个能以更低风险产生同样回报、或以同样风险产生更多回报的投资组合？这对我来说完全说不通。
结果是，几个月过去之后，我的电话终于响了。打电话来的人，如今是我的亲密朋友和导师 Jeff Kaplan。当时是 2005 年，他是一个很小的公司 Deerfield Management 的交易主管。那时 Deerfield 还处在早期，Jim Flynn 刚刚接任普通合伙人。
Jim 是 Deerfield 一位非常独特的领导者，因为我和他相处时学到的一件事是，他痴迷于思考：我们的投资公司怎样才能用一切方式拥有各种优势，从而产生回报，吸引越来越多资本，并对人类健康的未来产生越来越大影响？我们如何创造优势，让 Deerfield 成为推动创新的资本中心？
我很幸运。我找到了全世界唯一一个在乎我所说那些事情的人。去那里向当时只有大约 12 人的小团队展示我的想法之后，我被聘用加入了 Deerfield。接下来的 15 年职业生涯，我都在帮助把 Deerfield 建设成那个梦想中的状态，成为行业首选资本来源。
我当时没有意识到，但我加入时大概 24 岁。我想公司里第二年轻的人可能也已经 40 岁了。这些人都非常资深，拥有极其丰富的经验。我觉得自己在那个房间里有点像新奇事物，因为我每天几乎会问一千个问题。而这些了不起的人愿意花时间教我。所以我在 Deerfield 得到的学徒式训练，是我从未想象过的。
我全情投入。完全爱上了投资、建设和支持任何东西——无论是医疗器械、诊断技术，还是药物——任何能推动人类健康向前的东西。这包括从帮助这些公司思考如何为创新融资，一直到和我们的团队一起思考，如何设计并帮助公司设计临床研究，使它们有优势展示真正特别的东西。
在我 Deerfield 的前十年左右，这一直是真实情况。然后发生了一件非常非常悲剧的事。在 Deerfield，我们不断建设能力，也不断想要新的数据来源。我们获得并建设出来的数据来源之一，开始把我们越来越深入地带入理解患者旅程：从他们被开出药物的那一刻，到他们实际获得保险批准拿到药物，再到他们在药物上坚持多久。
当然，我们都知道，药物只有在我们服用时才有效。而我在自己沉迷其中大约十年之后，很快意识到，在我周围发生的所有惊人工作背后，是的，药物只有在人们服用时才有效——但他们并没有服用。
那是我自己旅程中一段非常黑暗的时期，因为当我回想所有我参与投入到创新中的时间、努力和资本时，很快就明显需要开始问一个问题：那么目的是什么？如果人们需要终身服药，但平均只服用一年就停药，我们是不是只是在优化最大预期回报，而对公共健康没有影响？
我当时已经结婚。我 2012 年结婚，所以那时已经结婚几年了。我开始思考我的人生意味着什么。如果我把时间只花在赚钱上，而不是实际做一些可以推动世界向前的事，我作为妻子的伴侣意味着什么？那时我们已经有了第一个孩子，我在反思我的父母在教育我、给我装备方面有多大影响。我想，那么我又会教给我的女儿们什么？
我走到了这样一个点：结合所有这些维度思考后，我开始质疑，我是不是在做错误的事？我是否需要走向另一个方向？
答案是否定的。我需要做的是，把来自我成长经历和童年的那种内在创业能量，把我在 Deerfield 这段惊人学徒经历中培养出的技能组合，不只是指向发现端、让发明出现，也要把这些能力指向实现影响所需要的地方，让这些药物真正产生它们本应产生的影响。这很大程度上激励了我离开 Deerfield，并想去创办 Braidwell。
我非常幸运，因为我们一位亲密朋友 Brian Kreiter，他是一个非常了不起的人——他是一位很棒的丈夫、父亲，也是一位极其有才华的商业人士——和我一样被我们在世界中所处的位置、以及可能发生但尚未发生的那种影响深深激励。他当时是 Bridgewater 的首席运营官。我则共同管理 Deerfield。
我们决定花一些非常深入的时间，把我们的经验教训和洞见放在一起，并试图从第一性原理角度设计：人类健康的操作系统会是什么样？我们可以做什么，成为推动它发生的力量？我们如何成为那股力量，不只是满足于十年一遇、$1000 亿 GLP-1 革命，而是成为背后的力量，确保这场一生一次的万亿美元成本节约革命发生。因为我们可以成为药物迎来其时刻的力量，让它们预防今天已经可以预防的疾病。
这真的激励了我们。一旦看见，就无法假装没看见。然后我们又花了很多个月思考：那么我们怎么去做？我们会怎么建设它？这就成了 Braidwell，也就是我今天花时间的地方。而我们正在经历有史以来最有趣的时刻。
在 Braidwell 支持医学的未来
Patrick：
如果你要用最简单的形式总结投资方法，你会怎么说？
Alex：
我想我会直接把你带进我们所谓的晨会。
在 Braidwell，我们团队每天早上 9 点 15 分聚在一起，一直到会议结束。你可以想象一下，你在这个房间里——你见过它。你在这个房间里，这是一个很大的房间。我们有一支非常有才华的团队，包括科学家、生物统计学家、商业专家、AI 专家、投资人、运营人员、交易员、结构化融资人员。
我们有一支相当大的团队。团队里的每个人都有某种特殊超能力，为我们试图弄清楚哪些公司拥有惊人技术、我们应该支持并帮助它们尽可能快地产生人类影响这件事作出贡献。这会触及一些重大解锁点，也就是拥有某个东西和让它真正产生影响之间的区别。然后，当我们得以观察今天整个生态系统中所有正在前进的东西时，我们也会看到哪里存在主要缺口——哪里本应有药物存在，但还没有。
对我来说，待在那个房间里是一天中最有趣的部分。我认为它非常体现我们的理念，也就是为了成为一个伟大的创新支持者，我们本质上需要能够回答三个问题。我们支持的创新会成功还是失败？它们最终会不会在市场潜力上具有相关性？我们是否有一种方式支持这家公司、投资这家公司、用资本帮助这家公司更快向前推进，同时为信任我们管理资本的投资人产生足够有吸引力的回报？
我们希望把每个不同领域最有才华的大脑聚集在一起，从而获得一种优势，让我们能够以可复制的方式，日复一日地部署这种能力，既支持那些应该更快前进的公司，也让那些还不存在但应该存在的公司出现。
Alex 收到过的最善意的事
Patrick：
那确实是一个很不可思议的房间。它让我想到，如果每个人都能设计一个自己每天从 9 点 15 分待到某个时间的房间，会是一个很有趣的练习。
我知道你也是一个建设者。我们把那个讨论留到下次。不幸的是，时间不够了。我有好几页笔记。你和我每次聊天都是这样。我们预留一个小时，其实应该预留一整天。
我会进入本场的传统收尾问题，而且我相信未来几年我们还会一起做很多次这样的对话。别人为你做过的最善意的事是什么？
Alex：
那是我的妻子。我每天都非常拼。一天中的每一分钟，我都可能处在非常投入的状态。这会把我推向不同程度的压力。有时候我会非常短视地、非常深地陷入某个问题，试图把它想明白，以至于完全忘记周围其他一切。
而我的妻子 Cass 有一种惊人的能力，就是知道我什么时候已经在那个断裂点的边缘。她总能找到某种方式让我分心，让我笑，把我带回中性状态。我认为这对我来说是一股很大的力量，也是一种优势，因为我不用担心自己冲得太猛，因为我有一个伴侣就在我身边，她可以帮助确保我不仅能追求自己真正关心的事情，也能在这个过程中享受一些乐趣。
Patrick：
认识 Cass 的我知道，这是真的。Alex，非常感谢你的时间。
Alex：
谢谢你。我聊得非常开心。